人工智能（AI）在社会各个领域的使用越来越频繁，其中制药行业尤甚。本综述强调人工智能在制药行业不同阶段的使用情况，如药物发现和开发、药物再利用、临床试验等，从而减少了人类的工作量，并在短时间内实现目标。本文还讨论了人工智能中使用的工具和技术、挑战、克服它们的方法以及人工智能在制药行业的未来。

人工智能：需要知道的东西

在过去几年中，制药行业的数字化急剧增长。然而，这种数字化应用带来了一定的挑战，尤其是临床问题。这些挑战激发了人工智能的发展，因为它可以自动化处理大量数据。人工智能涉及多个方法领域，如推理、知识表示、解决方案搜索、机器学习（ML）。深度学习是机器学习（DL）的一个分支，它涉及人工神经网络（ANNs）。神经网络包括一组相互关联的复杂计算元素和类似于人类生物神经元的“感知器”，可模拟人类大脑中电脉冲的传输。神经网络有多种类型，如多层感知器（MLP）网络、递归神经网络（RNNs）和卷积神经网络（CNNs）。更复杂的形式包括Kohonen网络、RBF网络、LVQ网络、反向传播网络和ADALINE网络等。神经网络的构建在医疗领域主要是为了帮助分析病人的医疗信息及其与庞大数据库的相关性，从而为癌症的治疗策略提供建议。神经网络也可用于疾病的快速检测，如可在60秒内检测出乳腺癌。

图1人工智能在药物发现和开发中的应用

人工智能助力药物筛选

现有的化学数据库包含了超过1060个单体，从中挖掘了大量药物分子。传统的药物筛选是一项费时费钱的过程，发现和开发一种药物的过程可能需要10年以上，平均花费28亿美元。即便如此，仅10%的药物分子进入临床Ⅲ期。最近邻分类器、RF、极端学习机、支持向量机和深度神经网络（DNNs）等算法都被用于虚拟筛选（VS），并可对药物分子活性和毒性进行预测。拜耳、罗氏和辉瑞等一些跨国药企已经与IT公司开展合作开发人工智能平台，用于在肿瘤免疫学和心血管疾病等领域发现治疗方法。

图2 人工智能在药物发现中的作用

2.1 预测药物分子理化性质

溶解度、分配系数（logP）、电离度、内在通透性等理化性质间接影响药物分子的药代动力学性质和靶向受体，因此，在设计新药时必须考虑。不同的人工智能工具可以用来预测物理化学性质。例如，机器学习使用以前在复合优化过程中产生的大量数据集来训练程序。药物设计算法包括分子描述符、SMILES弦、势能测量、分子周围电子密度、三维原子坐标等，通过DNN生成可行分子，从而预测其性质。如开发了基于ANN模型、图核和核脊的模型来预测化合物的酸解常数。类似地，如Madin-Darby犬肾细胞和人结肠腺癌细胞也被用于生成不同类型分子的细胞渗透性数据，这些数据都被用于人工智能辅助预测器。

2.2 预测药物分子生物活性

药物分子的有效性取决于其对靶蛋白或受体的亲和力，药物分子也可与意想不到的蛋白质或受体相互作用产生毒性。人工智能可以通过测定药物与靶标的特征或相似度来预测药物的结合亲和力。如ChemMapper和相似性集成方法（SEA）都可用于预测药物靶标相互作用。另外，SimBoost利用回归树来预测药物靶标亲和力。药物的生物活性还包括药物吸收、分布、代谢和排泄（ADME）等性质，XenoSite, FAME和SMARTCyp等人工智能工具可确定药物的代谢位点。此外，cypules、MetaSite、MetaPred、SMARTCyp和WhichCyp等软件可识别CYP450介导特定药物代谢的特定亚型。SVM预测了141种上市药物的ADME，准确率较高。

2.3 预测药物分子毒性

预测药物分子的毒性对预防分子高毒性、提高批准上市率具有积极作用。传统预测毒性的方法是先通过细胞试验进行初步研究，然后是动物试验做进一步验证，这增加了药物研发的费用。LimTox、pkCSM、admetSAR和Toxtree等人工智能工具可降低成本。DeepTox通过识别分子化学描述符中的静态和动态特征，如分子量（MW）和范德瓦尔斯体积，可以根据预定义的2500毒理学特征预测分子的毒性。SEA预测了656种上市药物可能产生不良反应，基于机器学习开发的eToxPred评估了小有机分子的毒性和合成可行性，准确度高达72%。

人工智能助力药物设计

3.1 预测目标蛋白结构

许多蛋白质参与了疾病的发展，故在研发药物分子时，确定正确的靶点至关重要。因为设计的药物分子需符合蛋白质的空腔化学环境，而人工智能可预测蛋白质的三维结构。以DNN为基础的人工智能工具AlphaFold，通过分析相邻氨基酸之间的距离和相应的肽键角度，预测三维目标蛋白质结构，并在43个结构中正确预测了25个。

3.2 预测药物的相互作用

预测药物与受体或蛋白质的相互作用对了解药物分子功效、用途和选择性至关重要。人工智能在预测配体与蛋白质相互作用方面起着重要作用。SVM是基于初级蛋白质序列和小分子结构特征开发的人工智能工具，预测了15000个蛋白质-配体相互作用，发现9个化合物与4个靶标具有较强的亲和力。人工智能可促进老药新用，帮助其直接进入临床II期试验。这也降低了研发支出，因为研发一个新的药物实体需4130万美元，而老药新用则仅需840万美元。

3.3 从头设计新药物实体

近年来人工智能被广泛应用于药物分子设计。传统的药物从头设计方法逐渐被深度学习取代，前者的缺点是合成路线复杂，难以预测新分的生物活性。而人工智能则设计出数以百万计的化学实体，并为它们预测几种不同的合成路线。

人工智能设计临床试验

临床试验的目的是确定一种药物对特定疾病的安全性和有效性，需要6～7年的时间，并需要大量的资金注入。然而，仅10%的成功率。高失败率可能与患者选择不当、缺乏技术和基础设施差等原因有关，而人工智能可依托大量的数字医疗数据，降低失败率。

人工智能可使用患者特异性基因组暴露谱帮助选择特定的患病人群进入II期和III期临床试验，这有助于早期预测所选患者的可用药物靶点。在临床试验开始前人工智能还可通过机器学习等推理技术预测先导化合物，有助于在考虑选定的患者群体的情况下，预测将通过临床试验的先导分子。

临床试验中，约有30%中途选择退出，为了完成临床试验，需额外增加招募患者数，从而导致时间和金钱的浪费。这也可以通过密切监测患者并帮助他们遵循临床试验所需的方案来避免。AiCure开发了一款移动软件，用于监测II期临床试验中精神分裂症患者的常规药物摄入情况，使患者的依从性提高了25%，确保了临床试验的成功完成。

人工智能面临的挑战及克服措施

人工智能的成功取决于大量数据的可用性，数据还应该是可靠的、高质量的，以确保准确的结果预测，因为这些数据被用于提供给系统的后续训练。阻碍人工智能在制药行业全面应用的挑战主要包括：缺乏平台熟练操作人员、有限的小型组织预算、对取代人类工作导致失业、怀疑人工智能产生的数据以及黑箱现象。

但是人工智能已受到众多大型制药公司青睐，预计在2022年，制药行业通过创建人工智能使收入增至21.99亿美元。但是制药行业也需要明确人工智解决方案方面的潜力，并清楚其可以实现的合理目标。公司具备熟练的数据科学家、对人工智能技术和知识充分了解的软件工程师，并清楚公司的业务目标和研发目标，才可以开发充分利用人工智能平台的潜力。

展望未来

人工智能正不断降低药物研发周期。人工智能不仅可以帮助快速和轻松地识别靶标化合物，而且有助于建议这些分子的合成路线，预测所需的化学结构，了解药物-靶标相互作用及其SAR。人工智能还可以为已开发药物选择职责正确剂型，并优化生产工艺，确保批与批之间的一致性。随着技术进步，最令人担忧的是随之而来的失业和实施人工智能所需的严格规定。然而，这些系统的目的只是为了使工作更容易，而不是完全取代人类，这些挑战仍然存在，在不久的将来，人工智能可能会成为制药行业的宝贵工具。

参考资料

Paulz D, Sanapz G, Shenoyz S, et al.Artificial intelligence in drug discovery and development[J]. DrugDiscov Today,2020, 26: 80-93. S

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