我们通常认为蛋白质是不可变的3D雕塑。

这不太对。许多蛋白质是变形金刚，会根据生物需要扭曲和改变其形状。一种配置可能会传播中风或心脏病发作的破坏性信号。另一种可以阻断由此产生的分子级联并限制伤害。

在某种程度上，蛋白质就像生物晶体管一样——人体分子“计算机”根部的开关，决定了它如何对外部和内部力和反馈做出反应。科学家们长期以来一直在研究这些变形蛋白质，以破译我们的身体功能。

但为什么要只依靠自然呢？我们能从头开始创造生物宇宙未知的生物“晶体管”吗？

输入 AI。多种深度学习方法已经可以准确预测蛋白质结构——这是半个世纪以来的突破。随后使用越来越强大的算法进行的研究已经产生了不受进化力量束缚的蛋白质结构的幻觉。

然而，这些人工智能生成的结构有一个缺点：虽然非常复杂，但大多数都是完全静态的——本质上是一种冻结在时间中的数字蛋白质雕塑。

本月发表在《科学》杂志上的一项新研究打破了这种模式，增加了设计蛋白质的灵活性。新结构不是没有限制的扭曲主义者。然而，设计蛋白可以稳定成两种不同的形式 - 想想开放或封闭配置的铰链 - 取决于外部生物“锁”。每种状态都类似于计算机的“0”或“1”，它们随后控制单元的输出。

“以前，我们只能制造出具有稳定配置的蛋白质，”华盛顿大学的研究作者Florian Praetorius博士说。“现在，我们终于可以创造出会移动的蛋白质，这应该会开辟一个非凡的应用范围。

主要作者David Baker博士有想法：“从形成响应环境中化学物质的纳米结构到药物输送中的应用，我们才刚刚开始挖掘它们的潜力。

人工智能制造的蛋白质结合

蛋白质构建并运行我们的身体。这些大分子从DNA开始它们的旅程。遗传信息被翻译成氨基酸，即蛋白质的组成部分——串上的珠子。然后将每根绳子折叠成复杂的 3D 形状，其中一些部分粘在其他部分上。称为二级结构，一些配置看起来像Twizzlers。其他人则编织成地毯状的床单。这些形状进一步相互建立，形成高度复杂的蛋白质结构。

通过了解蛋白质如何获得它们的形状，我们可以从头开始设计新的蛋白质，扩展生物宇宙并创造对抗病毒感染和其他疾病的新武器。

早在 2020 年，DeepMind 的 AlphaFold 和 David Baker 实验室的 RoseTTAFold 仅根据氨基酸序列准确预测蛋白质结构，打破了结构生物学互联网。

从那时起，人工智能模型预测了几乎所有科学已知和未知的蛋白质的形状。这些强大的工具已经在重塑生物学研究，帮助科学家快速确定对抗抗生素耐药性的潜在目标，研究我们DNA的“外壳”，开发新疫苗，甚至揭示肆虐大脑的疾病，如帕金森病。

然后出现了一个重磅炸弹：生成式人工智能模型，如DALL-E和ChatGPT，提供了一个诱人的前景。与其简单地预测蛋白质结构，为什么不让AI设想出全新的蛋白质结构呢？从结合激素调节钙水平的蛋白质到催化生物发光的人工酶，初步结果激发了热情，人工智能设计的蛋白质的潜力似乎无穷无尽。

这些发现的掌舵人是贝克的实验室。在发布RoseTTAFold后不久，他们进一步开发了算法，以确定蛋白质上的功能位点 - 它与其他蛋白质，药物或抗体相互作用 - 为科学家梦想他们尚未想象的新药物铺平了道路。

然而，缺少一件事：灵活性。大量蛋白质在形状上“代码移动”以改变其生物学信息。结果可能是生死：例如，一种叫做Bax的蛋白质将其形状改变为触发细胞死亡的构象。淀粉样蛋白β是一种与阿尔茨海默病有关的蛋白质，众所周知，它会损害脑细胞。

产生类似触发器蛋白幻觉的人工智能可能会使我们更接近于理解和概括这些生物学难题，从而产生新的医学解决方案。

铰链、线和沉降片

在原子水平上设计一种蛋白质 - 并希望它在活细胞中起作用 - 是困难的。设计一个具有两个配置是一场噩梦。

作为一个松散的类比，想想云中的冰晶，最终形成雪花，每个雪花的结构都不同。人工智能的工作是使用相同的氨基酸“冰晶”制造可以在两种不同的“雪花”之间移动的蛋白质，每种状态对应于一个“开”或“关”开关。此外，蛋白质必须在活细胞内发挥良好的作用。

团队从几条规则开始。首先，每个结构在两种状态之间看起来应该大不相同——就像一个人站着或坐着一样。他们可以通过测量原子之间的距离来检查这一点，该团队解释说。其次，变革需要快速发生。这意味着蛋白质在将自己拼凑成另一种形状之前不能完全展开，这需要时间。

然后有一些关于功能性蛋白质的基础指南：它需要与两种状态下的体液配合良好。最后，它必须充当开关，根据输入和输出改变其形状。

该团队说，在一个蛋白质系统中满足所有这些特性具有挑战性。

使用AlphaFold，Rosetta和proteinMPNN的混合物，最终设计看起来像一个铰链。它有两个刚性部分可以相对移动，而另一部分保持折叠状态。通常蛋白质是封闭的。触发器是一种小肽 - 氨基酸的短链 - 与铰链结合并触发其形状变化。这些所谓的“效应肽”经过精心设计，具有特异性，降低了它们抓住脱靶部分的机会。

该团队首先在多个铰链设计中添加了夜光触发肽。随后的分析发现，扳机很容易抓住铰链。蛋白质的配置发生了变化。作为健全性检查，该形状是以前使用AI分析预测的形状。

使用蛋白质设计的结晶结构的其他研究，无论有没有效应器，都进一步验证了结果。这些测试还追踪了使铰链工作的设计原则，以及将一种状态倾斜到另一种状态的参数。

带走？人工智能现在可以设计具有两种不同状态的蛋白质——本质上是为合成生物学构建生物晶体管。目前，该系统在他们的研究中仅使用定制设计的效应肽，这可能会限制研究和临床潜力。但根据该团队的说法，该策略也可以扩展到天然肽，例如那些结合参与调节血糖，调节组织中水分或影响大脑活动的蛋白质的肽。

“就像电子电路中的晶体管一样，我们可以将开关耦合到外部输出和输入，以创建传感设备并将它们整合到更大的蛋白质系统中，”该团队说。

研究作者Philip Leung博士补充说：“这可能会彻底改变生物技术，就像晶体管改变电子产品一样。